发布日期：2024-10-21 22:06 点击次数：109
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腺泡状软组织肉瘤是一种罕见的软组织肿瘤，多发生于四肢肌肉或深层软组织。少数情况下，这种肿瘤发生于腹部或盆腔深层组织。本病例报告描述了一名 46 岁男性病例，罹患原发性脾脏肺泡软组织肉瘤。肿瘤表现出典型的肺泡形态，以及免疫组织化学特征，尤其是TFE3核染色。分子检测发现ASPSCR1 7 号外显子::TFE3 6 号外显子融合转录本，FISH中检测到TFE3重排，证实了诊断。本文描述了第一例原发性脾腺泡软组织肉瘤，这再次对这种罕见肿瘤的细胞起源提出了质疑。
背 景
腺泡状软组织肉瘤（ASPS）最早于 1952 年由Christopherson WM描述，并在第五版WHO软组织肿瘤分类中被归类为分化不明肿瘤。该肿瘤常发生于四肢肌肉或深层软组织，尤其是下肢（51%）。也有报道显示其发生于骨盆、生殖道和膀胱等罕见部位。转移性进展很常见，且常在诊断时同时发现，主要发生在肺、肝、骨和脑。文献中也描述了脾脏转移的例外病例。然而，据研究人员所知，尚未有报道过原发性脾脏ASPS。本文报告了一位 46 岁患有原发性脾脏ASPS的患者的病例，并回顾了目前对这种罕见肿瘤的认识，强调了对起源细胞的讨论。
病 例
患者男，46 岁，无重大个人或家族病史，因持续性腹痛就诊。初始超声和CT扫描未显示明显病变。在随访期间，即出现症状 4 年后进行了腹部MRI（图1A）和CT扫描（图1B），显示 10 cm异质性脾肿块，PET扫描显示强烈代谢亢进（SUVmax = 16.9，图1C）。由于肿瘤病因可能性高，因此决定进行诊断性脾切除术。
▲图1 首次出现症状4年后的影像学评估
脾切除标本重 588 克，尺寸为 15×11×9 cm。解剖结果显示为一个独特的肝门周围的 12 cm大小肿瘤，该肿瘤呈多分叶状，边界清晰，呈淡黄色。脾包膜保留，切除完整（图2A）。显微镜下，肿瘤呈现均匀的腺泡结构，由紧密堆积的巢状肿瘤细胞组成，并由纤维状和高度血管化的隔膜隔开，中心是不连贯的细胞，这解释了腺泡状结构。肿瘤细胞较大，具有卵圆形细胞核，其中含有囊泡染色质和明显的核仁。肿瘤细胞胞浆较大、嗜酸性和颗粒状（图2B-C）。PAS-淀粉酶着色显示出聚集的棒状胞质内结构（图2D）。观察到罕见的血管侵犯迹象，但已完成手术切除。
▲图2 脾脏标本的病理学结果
免疫组织化学分析显示肿瘤细胞TFE3抗体呈弥漫性核染色（图3B）。值得注意的是，观察到肿瘤细胞存在Desmin和平滑肌肌动蛋白（SMA）异质性染色（图3C-D）。其它肌肉标志物如Caldesmon（平滑肌）、Myogenin（横纹肌）或 MyoD1（成肌细胞标志物）均为阴性（未显示）。有趣的是，血管标志物CD31（图3A）、CD34和ERG突出显示了肿瘤巢之间密集的毛细血管网络，而没有肿瘤细胞染色，这排除了内皮来源，如血管肉瘤或脾窦岸细胞血管瘤（littoral cell angioma）。其他标记物，如 PS100、MelanA、HMB45、SOX10、嗜铬粒蛋白、突触素、CD56、PAX8和一大组细胞角蛋白（CK7、CK20、panCK、MNF116）均为阴性（未显示），排除了黑色素瘤、PEComa和癌（尤其是肾细胞癌）。Ki67指数较低，约为 10%（未显示）。形态学分析和免疫组织化学特征相结合提示为ASPS。然而，由于发生在脾脏十分罕见，通过NGS和靶向LD-RT-PCR进行分子检测确认，检测到ASPSCR1 7 号外显子::TFE3 6 号外显子融合转录本。FISH也证实了TFE3重排，显示大多数肿瘤细胞中存在分裂信号（图3E）。PD-L1染色显示弱至中度弥漫染色（TPS评分>90% 且CPS为 95，图3F）。全身扩展检查（包括PET-CT和脑MRI）结果为阴性，未显示任何脾外继发性病变的迹象。
▲图3 脾脏肿瘤的免疫组化和FISH结果
讨 论
ASPS是一种罕见的肿瘤（占软组织肉瘤的 1% 以下），主要影响 30 岁以下的年轻患者，女性患者略多。这种肿瘤通常发生在四肢深层组织中，生长缓慢且无痛，可在数年内发展。躯干病变罕见（约 8%），预后较差。据研究人员所知，本文病例是第一例原发性脾脏ASPS病例，至今未观察到继发性病变。
鉴于该病变的罕见性和部位，研究人员采用了多种方法确认诊断，包括NGS靶向LD-RT-PCR、荧光原位杂交（FISH）和TFE3免疫组织化学（IHC），后者在超过 92% 的病例中显示细胞核染色，这是由于TFE3重排t(X;17)(p11;q25)所致。
通过广泛的免疫组织化学分析排除了所有鉴别诊断，包括癌（无细胞角蛋白或PAX8染色），尤其是肾细胞癌，其可表现出相似的形态，具有大的嗜酸性胞浆和非典型核仁细胞核以及相似的基因变异t(X;17)(p11;q25)。TFE3核染色也可在PEComa和颗粒细胞瘤中观察到，但MelanA、HMB45、PS100和SOX10在这些肿瘤中通常呈阳性，尤其是 PEComa，其有时具有与ASPS非常相似的形态以及TFE3基因座的变异。有趣的是，最近的研究描述了PEComa样肿瘤，其具有与ASPS中相同的ASPSCR1-TFE3易位。然而，这些肿瘤的形态与ASPS明显不同，更像PEComa，肿瘤细胞紧密排列，形态从上皮样到梭形细胞不等，基质呈透明变性。重要的是，这些肿瘤缺乏我们病例中观察到的典型肺泡分散模式和高度血管化的基质，这高度提示ASPS。值得注意的是，在免疫组织化学特征方面，这些PEComa样肿瘤对MelanA或HMB45没有反应，但对TFE3呈阳性，偶尔对SMA呈阳性。最后，Wang等人使用基因表达频谱和聚类分析，提出了一种最初被认为源自PEComa的相关实体瘤的存在，称为黑色素性XP11肿瘤，除了黑色素沉积较强外，其形态特征与ASPS相同。TFE3的基因融合伴侣和免疫组织化学特征也不同，MelanA和HMB45呈阳性。尽管如此，作者表明黑色素Xp11肿瘤与ASPS的聚集程度比PEComa更高，这表明黑色素Xp11肿瘤可能是ASPS的一种特殊变体，这进一步增加了定义这些实体瘤的复杂性。最终的鉴别诊断可能是肺泡横纹肌肉瘤，它也可以显示腺泡状特征，但Myogenin和MyoD1染色呈阴性，NGS未检测到PAX::FOXO1融合，因此排除了诊断。
ASPS的细胞起源存在争议，Folpe等人在 2006 年对此进行了总结。ASPS最初被认为是颗粒细胞肿瘤的恶性版本（以前称为颗粒细胞成肌细胞瘤），但横纹肌瘤或纤丝状肌病中观察到的肌动蛋白丝与ASPS中观察到的胞浆内晶体在超微结构上相似，因此提出了肌肉起源假说。值得注意的是，ASPS中的肌肉标志物通常为阴性，但一些研究报告称，肌肉标志物的局部阳性不一致，具体取决于定位。最近的一份报告描述了两个ASPS中的Desmin和SMA局部阳性，意外地包含TFE3与HNRNPH3、DVL2或PRCC的非典型易位，后两者之前在肾细胞癌和PEComa中有所描述。这项最新研究强烈强调了ASPS中以前未描述的遗传多样性，并再次表明，相同的基因变异可能导致不同的肿瘤，具体取决于发生异常的细胞来源。
2001 年，Ladanyi等人检测到融合转录本t(X;17)(p11;q25)，并显示MCT1和CD147抗体对胞质内晶体进行了免疫组织化学染色。Weiss等人随后提出，单羧酸转运蛋白MCT1和在胞质膜上协助MCT1的伴侣蛋白CD147均通过TFE3激活其启动子，从而导致蛋白质过量沉积。不幸的是，直到今天，起源细胞仍不确定，并且尚未发现这种肿瘤的良性或正常对应物。然而，根据之前开展的最新研究，Argani等人提出这些肿瘤可能起源于神经嵴前体，该前体将分化为间充质细胞或黑色素细胞，从而解释了PEComa和ASPS之间的共同特征。有趣的是，在本文病例中，脾门区域有丰富的血管发育，肌肉标记物Desmin和SMA的异质性免疫组织化学阳性（图3C-D）可能支持血管壁（平滑肌细胞、周细胞等）的发育。
根据FNCLCC分级系统，ASPS被归类为高级别（3 级）。局部病变的 5 年总生存率为 60%-100%，转移性病变的 5 年总生存率为 20%-46%。不良预后因素包括男性、高龄、大小（局部病变大于 5 cm，转移性病变大于 10 cm）和位于干性部位。治疗建议包括完全手术切除原发肿瘤和转移灶（如果可能），并联合放疗或化疗，但通常疗效一般。
最近，有证据表明检查点抑制剂可能有效，尤其是一项随机临床试验评估了抗VEGF阿昔替尼和抗PD-1帕博利珠单抗的组合。该试验汇集了晚期肉瘤（包括 11 例 ASPS），结果显示 11 名患者中有 6 名出现部分缓解，11 名患者中有 2 名出现稳定（临床获益的 72.7%）。在本文病例中，肿瘤细胞显示出弱至中度但弥漫的PD-L1染色（TPS评分 > 90% 且CPS 为 95，图3F），可能在患者未来复发时进行抗PD-1治疗。值得注意的是，在侵袭前沿未观察到明显的三级淋巴结构，而这正是Italiano等人推荐的免疫治疗反应的预测标志物。到目前为止，患者在手术切除后仍被认为处于缓解期，并且未开始额外治疗，尤其是未在此腹膜后位置进行放疗。
本文报道了首例原发性脾脏ASPS病例，该病例具有典型形态，并已通过多种方法（分子生物学、FISH和IHC）确认。ASPS细胞来源尚不确定，但根据本病例报告，可能来源于血管壁。有趣的是，还与其它TFE3相关肿瘤（如PEComa、新近描述的PEComa样肿瘤或其它Xp11相关肿瘤）相似，表明不同来源的细胞中存在相似的致癌通路。需要进行进一步研究以了解这种罕见肿瘤的生物学特性。
我司骨与软组织肿瘤DNA1308+RNA1560检测项目和DNA211+RNA1560检测项目均包含文中提及的TFE3融合，可同时检测 1308/211 个基因的SNV、indel等变异，检测至少 1560 种已知和数百个基因相关未知融合变异，面向几乎所有骨与软组织肿瘤病理亚型患者，预测可能获益的靶向、免疫、化疗等治疗方案，同时辅助分子分型、预后和遗传风险评估。
参考文献：
Guérin R股票白银配资, Menard AL, Angot E, Piton N, Vera P, Schwarz L, Sabourin JC, Laé M, Thiébaut PA. An unusual case of primary splenic soft part alveolar sarcoma: case report and review of the literature with emphasis on the spectrum of TFE3-associated neoplasms. Diagn Pathol. 2024 Apr 20;19(1):62. doi: 10.1186/s13000-024-01483-4. PMID: 38643139; PMCID: PMC11031972.
发布于：江苏省
